Neue Wege in der Asthmatherapie

Neue Wege in der Asthmatherapie

Erfolgreich ist die neuartige Anwendung bekannter Medikamente

Es ist hochinteressant zu beobachten, dass in der Vergangenheit die wichtigsten und bislang mit Abstand erfolgreichsten Neuerungen in der Therapie des Asthmas nicht unmittelbar durch den Einsatz brandneuer Medikamente, sondern durch eine geänderte Verwendung von Medikamenten zustande kam, die bereits seit zwanzig Jahren auf dem Markt verfügbar waren.

Inhalatives Cortison

Inhalative Cortisonpräparate standen seit Anfang der 70er Jahre des vorigen Jahrhunderts für die Behandlung des Asthma bronchiale zwar zur Verfügung, sie wurden zunächst aber nur als letzte Option benutzt, wenn die damals verfügbaren kurzwirksamen Bronchodilatatoren und Theophyllin nicht ausreichten.

Als man Ende der 80er Jahre nun erkannt hatte, dass Asthma nicht purer Bronchospasmus ist, der möglichst nur mit bronchialerweiternden Mitteln behandelt wer-den muss, sondern dass Asthma auch auf einer Entzündung beruht, welche auf antientzündliche Medikamente anspricht, änderte man die Strategie: antientzündliche Medikamente (hierunter das wirksamste: Cortison) wurden die Basis der Asthmatherapie.

Kurzwirksame Bronchodilatatoren werden nun nur noch bei Bedarf als Notfallspray, - wenn also trotz regelmäßiger Anwendung des inhalativen Cortisons noch Beschwerden vorhanden sind - verordnet.

Diese auf den ersten Blick kleine Änderung der Behandlung glich einer Revolution: in den 90er Jahren konnte die Asthmasterblichkeit - trotz steigender An-zahl von an Asthma erkrankten Kindern und Erwachsenen - halbiert werden.

Auch in den kommenden zehn Jahren dürfte das inhalative Cortison weiterhin das wichtigste Asthmamedikament bleiben.

Langwirksame Bronchodilatatoren (+ Cortison)

Anfang der 90er Jahre kamen zwei neue Medikamente auf den Markt: die langwirksamen ß2-Sympathomimetika als Weiterentwicklung der oben erwähnten kurz-wirksamen Bronchodilatatoren.

Chemisch verwandt, aber in ihrer Wirkungsdauer entscheidend verbessert, können diese Medikamente in Kombination mit dem inhalativen Cortison eingesetzt werden. Zur einfacheren Anwendung wurden sogenannte feste Kombinationen entwickelt: Cortison und ein langwirksames ß2-Sympathomimetikum als Pulverinhalat oder Spray in einem Inhalator. Diese Kombination ist so wirksam, dass derzeit und in der absehbaren Zukunft die Wirksamkeit aller Neuentwicklungen an ihr gemessen wird.

Leukotrienantagonisten

Ein ganz neues antiasthmatisches Wirkprinzip stellen die Leukotrienantagonisten dar. In Deutschland ist die Substanz mit dem Wirkstoff Montelukast auf dem Markt. Sie verfügt sowohl über antientzündliche als auch über bronchodilatatorische Eigenschaften und kann in der Kinderheilkunde für leichtes Asthma als einzige Substanz (neben einem Notfallspray) gegeben werden. Ihre Wirksamkeit erreicht aber nicht diejenige der Kombination aus Cortison und einem langwirksamen Bronchodilatator. In der Erwachsenenmedizin wird sie als Zusatztherapie eingesetzt.

Theophyllin

Theophyllin, das älteste Asthmamedikament, büßte wegen seiner nur schwachen bronchialerweiternden Wirkung und einer Reihe von unerwünschten Wirkungen auf das Herz und das Nervensystem bei schlechter Steuerbarkeit an Bedeutung ein.

Es ist für schwer behandelbares Asthma vorbehalten, zum Beispiel wenn die Kombination aus Cortison und einem langwirksamen Bronchodilatator nicht ausreicht.

Es wird aber in Deutschland zu häufig als Ersatz für die genannten Medikamente verordnet, wohl aus Unwissenheit.

Es wäre eine wichtige Neuerung, wenn in der Zukunft auch in Deutschland immer mehr Asthmapatienten anstelle von Theophyllin moderne Asthmamedikamente verordnet bekommen würden.

Stufentherapie

Die Intensität der Behandlung des Asthmas erfolgt aufgrund der vorhandenen Symptome. Insbesondere das nächtliche Erwachen wegen Atemnot, die Notwendigkeit, häufig einen kurzwirksamen Bronchodilatator benutzen zu müssen, die Häufigkeit der Verschlechterungen des Asthmas (Exazerbationen) und der Lungenfunktion (z.B. Peakflow-Werte und deren tägliche Schwankungen) stellen die wichtigsten Indikatoren für die Steuerung der Behandlung dar.

Derzeitige nationale (Deutsche Atemwegsliga, 1998) und internationale (GINA update 2003) Empfehlungen sehen eine Stufentherapie vor.

Der Stufentherapieplan besagt, zunächst nur Cortison in niedriger oder mittelhoher Dosis zu geben, erst dann, falls dies nicht zum Erreichen der Beschwerdefreiheit ausreicht, wird die Kombination von Medikamenten empfohlen.

Vieles spricht für die Kombination

Es gibt aber eine Reihe von Argumenten, die für den frühen Einsatz einer Kombination sprechen:

1. Wenn beide Medikamente zusammen inhaliert werden, verspürt der Patient sofort eine Erleichterung; dies ist bei alleiniger Inhalation des Cortisons nicht der Fall. Dies könnte sich auf die Bereitschaft der Patienten auswirken, die Behandlung regelmäßig - wie verordnet - durchzuführen und zu inhalieren. International durchgeführte repräsentative Befragungen ergeben immer wieder, dass Asthmapatienten im täglichen Leben durch ihre Krankheit unnötiger-weise massiv eingeschränkt sind, oft krankheitsbedingt die Schule versäumen oder am Arbeitsplatz fehlen, keinen Sport treiben können und in ihrer sozialen Aktivität eingeschränkt sind.

In mindestens der Hälfte der Fälle ist hierfür die fehlende oder die unregelmäßige Einnahme der verordneten antientzündlichen Medikamente verantwortlich. (Inwieweit der Ersatz des reinen Cortisons durch ein Kombinationspräparat hier Abhilfe schaffen könnte, ist jedoch noch nicht hinreichend bekannt und muss in Studien untersucht werden.)

2. Das Kombinationspräparat verbessert die im täglichen Leben oft nicht optimale Asthmakontrolle.

3. Das Kombinationspräparat ermöglicht eine Halbierung oder Viertelung des Cortisonanteils bei gleichbleibender Asthmakontrolle. Inhalatives Cortison hat zwar ein besonders günstiges Wirkung/ Nebenwirkungsverhältnis, kein Medikament ist aber völlig frei von Nebenwirkungen.

Insofern ist die Senkung des Cortisonanteils selbst dann von Vorteil, wenn die Behandlung mit inhalativem Cortison ohnehin ein "sehr gutes Geschäft" ist. Selbst hohe Dosen schaden weniger als das nicht oder nicht ausreichend behandelte Asthma.

4. Cortison entfaltet seine Wirkung langsam; die maximale Wirkung wird erst in zehn bis 20 Tagen erreicht. Der Beginn einer Behandlung bei einem Patienten mit deutlichen Beschwerden mit einem Kombinationspräparat führt dagegen zur raschen Linderung, in der Regel noch am gleichen Tag.

Es sprechen also wichtige Überlegungen dafür, dass Kombinationspräparate in der Asthmatherapie bereits bei leichtem Asthma eingesetzt werden sollten, jedenfalls bei Asthmapatienten, die mehr als nur ein-oder maximal zweimal die Woche einen kurzwirksamen Bronchodilatator als Notfallspray brauchen.

Kombinationen: Studien belegen den Nutzen

Bis es jedoch zu einer allgemeinen offiziellen Behandlungsempfehlung in dieser Hinsicht kommen wird, bedarf es noch weiterer Erkenntnisse. Mit anderen Worten: obwohl viele tausend Patienten bereits untersucht wurden, müssen noch weitere Patienten nach strengen wissenschaftlichen Kriterien untersucht werden. Eine Hälfte der Patienten bekommt die Behandlung nach dem bisherigen Stufenschema (erst Cortison ausreizen, falls der Patient noch nicht beschwerdefrei, kombinieren).

Die andere Hälfte der Teilnehmer wird nach neuen Prinzipien (früher Einsatz der Kombination) behandelt, die Ergebnisse beider Gruppen werden verglichen. Für die Kombination Cortison + langwirksamer Bronchodilatator wurden in diesem Sinne bislang vier Behandlungsprinzipien erprobt.

1. Das Kombinationspräparat Salmeterol/Fluticason wurde in einer weltweit durchgeführten Studie (GOAL: Gaining Optimal Asthma Control, Studie zur optimalen Asthmakontrolle) bei Patienten mit einem Asthma leichten und mittleren Schweregrades eingesetzt. Die Patienten bekamen nach derzeit geltenden Empfehlungen nur inhalatives Cortison (Fluticason) oder entsprechend dem neuen Behandlungsprinzip von Anfang an die Kombination mit Salmeterol.

Nach Erreichen der optimalen Asthmakontrolle (oder der maximalen Cortisondosis) wurde dann ein Jahr weiter behandelt. Es konnte gezeigt werden, dass mit der Kombination viel schneller, mit geringeren Cortisondosen und bei mehr Patienten eine optimale Einstellung des Asthmas zu erreichen ist.

2. Nach SAMT (seif adjusted maintenance therapy, selbst gesteuerte Erhaltungstherapie) bekamen die Patienten das Kombinationspräparat aus Formoterol und Budesonid entweder in niedriger Dosierung mit der Möglichkeit, bei Verschlechterung des Asthmas die Dosis für mindestens eine Woche zu verdoppeln bzw. zu vervierfachen oder in der Kontrollgruppe in konventioneller konstanter Dosierung. Bei einer Verschlechterung hatten die Patienten der zweiten Gruppe, wie üblich, den Arzt zu konsultieren.

3. Unter dem Namen SIT (single inhaler therapy, Behandlung mit einem einzigen inhalativen Medikament) wurde ein weitermodifiziertes Prinzip erprobt: die Kombination Formoterol/Budesonid wurde in ganz niedriger Dosierung (z.B. ein Hub/Tag) als Basistherapie gegeben, die Patienten durften bei Bedarf weitere Hübe der Kombination - anstelle eines Notfallsprays - inhalieren. Die Kontrollgruppe

wurde wiederum, wie bislang üblich, mit einer höheren, konstanten Dosis aus der Kombination und zusätzlich mit einem Notfallspray bei Bedarf behandelt. In beiden Studien konnte gezeigt werden, dass die flexibel behandelten Patienten mit niedrigerer Cortisondosis als Basistherapie mindestens genauso gut versorgt waren, wie die konventionell behandelten Patienten.

4. Ein viertes Behandlungsprinzip hat die Wirkung der Kombination von Montelukast-Tabletten mit Fluticason (IMPACT-Studie) anstelle der üblichen Kombination Salmeterol/Fluticason untersucht. Mit Montelukast fand sich ein ebenbürtiger Kombinationspartner.

Allen vier erwähnten Behandlungsprinzipien ist gemeinsam, dass die neuartige Therapie mindestens genauso gut abgeschnitten hat wie die konventionelle Behandlung, und darüber hinaus bot sie Vorteile in Hinblick auf die verabreichte Cortisondosis oder auf die langwirksame Bronchodilatator-Dosis. Es erscheint vorteilhaft, dass für die oft unterschiedlichen individuellen Bedürfnisse der Patienten mindestens vier neue Behandlungsprinzipien in sorgfältig durchgeführten Untersuchungen als erfolgreich erprobt worden sind. Es werden aber noch Jahre verstreichen, bevor sich diese Ergebnisse und die noch folgender Untersuchungen als offizielle Therapieempfehlung in Leitlinien niederschlagen.

In der im Frühjahr 2005 geplanten neuen Empfehlung der Deutschen Atemwegsliga und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie werden sie zwar erwähnt, aber noch nicht endgültig in das Therapieschema integriert.

So scheint sich die die Geschichte zu wiederholen. Denn wie bereits vor 15 Jahren geschehen, ist auch heute die wichtigste bevorstehende Neuerung in der Behandlung des Asthmas nicht etwa die Entwicklung/ Erprobung von echten Innovationen, es geht derzeit

vielmehr um die optimale Anwendung der seit vielen Jahren verfügbaren Medikamente: Cortison und lang-wirksame Bronchodilatatoren, möglicherweise auch Leukotrienantagonisten.

Es spricht vieles dafür, dass diese absehbare, scheinbar nur geringfügige Neuerung die Asthmatherapie ebenso revolutionieren wird wie der vor einem Vierteljahrhundert vollzogene Schritt der Verwendung des inhalativen Cortisons als Basistherapie.

Innovationen in der Forschung

Den nächsten Schritt auf dem neuen Weg in der Asthmatherapie wird also zweifelsohne die modifizierte Anwendung bereits vorhandener Medikamente markieren. Wie verhält es sich aber mit echten Innovationen? Es ist wahrscheinlich, dass im Jahre 2005 zwei neue Asthmamedikamente in Deutschland eingeführt werden:

Omalizumab ist ein gentechnisch hergestelltes neues Medikament für die Behandlung des allergischen Asthmas. Es ist ein Immunglobulin, das gegen das menschliche Immunglobulin E (IgE), den Träger der Allergie, gerichtet ist. Der Allergiker produziert auf Allergeneinwirkung Antikörper des Typs IgE, welche dann mit dem Allergen reagieren, falls letztes durch Inhalation, Schlucken oder über die Haut in den Blutkreislauf gelangt.

Die Folge ist der Ablauf der allergischen Entzündungskaskade, die zur Entstehung von Botenstoffen führt. Sie sind für die Initiierung oder Aufrechterhaltung der asthmatischen Entzündung und für die Erzeugung von Bronchospasmus verantwortlich.

Omalizumab bindet und inaktiviert jegliches menschliche Immunglobulin E, das dann nicht mehr für die Reaktion mit dem Allergen zur Verfügung stehen wird. Das Medikament ist seit einem Jahr in den USA zugelassen. Nur Patienten mit allergischem Asthma profitieren von diesem - allerdings teueren - Medikament.

Durch die Hemmung des Enzyms Phosphodiesterase wirkt Theophyllin. Zu einer wirksamen Hemmung werden hohe Dosen benötigt, die andererseits für Nebenwirkungen wie Übelkeit, Herzklopfen, Zittern verantwortlich sind. Neuentwicklungen eröffnen jetzt den Weg zum Einsatz von Medikamenten, welche das für das Asthma am meisten verantwortliche Phosphodiesterase - PDE 4 - hemmen und hierdurch eine bessere antiasthmatische Wirksamkeit bei weniger Nebenwirkungen versprechen. Mindestens zwei Präparate stehen weit vorne in der Erprobung: Cilomilast und Roflumilast. Derzeit steht noch nicht eindeutig fest, ob diese Präparate sowohl für COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung) als auch für Asthma zugelassen werden.

Weitere neue Therapien in der Entwicklung

Mit der Substanz Tiotropium steht ein 24 Stunden lang wirksamer Bronchodilatator, der nur einmal täglich inhaliert werden muss, zur Behandlung von COPD bereits seit Jahren zur Verfügung. 24 Stunden lang wirksame ß2-Sympathomimetika stehen bereits in klinischer Prüfung für die Behandlung des Asthmas.

Es wäre optimal, wenn möglichst viele Asthmatiker auf die täglich einmalige Inhalation mit einem Kombinationspräparat mit Cortison, dessen bronchodilatatorischer Anteil 24 Stunden lang wirkt, eingestellt werden könnten. Zahlreiche Inhibitoren verschiedener Botenstoffe, die bei der asthmatischen Entzündung eine wichtige Rolle spielen, befinden sich in Erprobung.

Ihre Wirkung erreicht aber nicht die allgemeine antientzündliche Wirksamkeit des Cortisons. Technische Entwicklungen, insbesondere in Hinblick auf neue Inhalationsgeräte, die eine einfachere Handhabung, eine sicherere Inhalationstechnik und eine deutlich bessere Deposition erlauben, stehen an. Kürzlich wurde ein Feuchtinhalationsgerät in Taschenformat auf den Markt gebracht; es ist derzeit nur verfügbar mit der Kombination Fenoterol/Ipratropiumbromid.

Die Immuntherapie des allergischen Asthmas wird in den nächsten Jahren von der Entwicklung und der Anwendung rekombinanter Allergene für die Diagnostik und Therapie profitieren.

Asthma ist bereits heute bei der überwiegenden Mehr-zahl unserer Patienten gut behandelbar. Wir wünschen uns für viele Erkrankungen, zum Beispiel für den Schlaganfall, die Zuckerkrankheit oder auch für die COPD, so gute Medikamente, wie wir sie schon für das Asthma haben.

Allerdings wird keines der in absehbarer Zukunft die Marktreife erreichenden Präparate in der Lage sein, ein bereits bestehendes Asthma zu heilen. Insofern bleibt auch für die Zukunft noch viel zu tun.

Autor:

Dr. Peter Kardos

Scheffelstr. 33 • 60318 Frankfurt/Main

Veröfentlicht in "Luftpost" Frühjahr 2006